Olhe para Nelson Vergel, você nunca imaginaria o que ele passou. Por 35 anos, ele manteve uma luta implacável contra o HIV, mas seu físico muscular é o de um homem décadas mais jovem. Treinos regulares, café da manhã gorduroso de arepas recheadas com queijo e ovos – um alimento básico de sua Venezuela natal – e 32 comprimidos maciços por dia o mantiveram em forma e expulsaram o vírus de seu sangue. E, no entanto, nem tudo está bem.

Há quatro anos, Vergel desenvolveu e superou o linfoma. Ele tem síndrome do intestino irritável, diarreia crônica e fadiga severa e, em 2015, passou por uma cirurgia na mão direita devido a um distúrbio nervoso; ele ainda pode usar apenas um dedo nessa mão para digitar. “Quimio não era nada comparado a isso”, diz ele.

Vergel, 59 anos, atribui a maioria dessas condições à sua baixa contagem de CD4, um importante marcador da função imune em pessoas HIV-positivas. Ele é conhecido como um imunorrespondente (INR) – alguém cujo sistema imunológico não se recupera mesmo após anos de terapia antirretroviral. Há dezenas de milhares desses não-respondentes nos EUA, cujos baixos números de CD4 os colocam em risco muito maior de ataques cardíacos, derrame, câncer, infecções secundárias, como tuberculose e morte. E, no entanto, empresas farmacêuticas e pesquisadores não estão buscando ativamente novos tratamentos que aumentem sua imunidade, deixando pessoas como Vergel se sentindo negligenciadas.

“O campo está seguindo em frente, para ser honesto com você”, disse ele à STAT. Vergel e um grupo de outros ativistas de HIV/Aids esperam mudar isso, chamando a atenção para sua situação e persuadindo a agência reguladora de medicamentos dos Estados Unidos, Food and Drug Administration (FDA) conceder o status de doença-órfã a não respondentes.

Ninguém sabe exatamente quantos INRs, como Vergel, existem, mas é provável que sejam menos de 200 mil nos EUA, onde há aproximadamente 1,1 milhão de pessoas com HIV. (A proporção de INRs provavelmente será maior em outras partes do mundo, onde o ônus do HIV é maior e o acesso a drogas mais difícil). O pequeno número nos EUA pode, paradoxalmente, oferecer a melhor esperança para os que não respondem – o limite para o status de órfão, uma designação especial que dá incentivos aos fabricantes de medicamentos para o desenvolvimento de medicamentos para doenças raras, é de 200.000 pessoas.

Muitos não respondedores têm trajetórias como a de Vergel. O residente de Houston foi infectado aos 24 anos, mas foi anos antes de perceber que era o HIV que o levou a experimentar os misteriosos sintomas semelhantes aos da gripe. Na década seguinte, ele tomou uma série de medicamentos contra o HIV, um de cada vez, e tornou-se resistente a cada um deles. Depois vieram as terapias combinadas, que também nunca funcionaram por muito tempo. Foi em 2012, antes que as drogas se tornassem sofisticadas o suficiente e quando Vergel começou a tomar o suficiente delas, que o vírus em seu corpo ficou sob controle.

Sua contagem de CD4 quando ele começou a terapia foi de cerca de 190 células por milímetro cúbico de sangue (o intervalo normal é de 500 a 1,5 mil) O número geralmente repercute de maneira significativa em resposta aos medicamentos antirretrovirais. Com Vergel não foi assim.

Buscando o status de medicamento-órfão

O fornecimento de drogas nem sempre parecia tão sombrio para os que não respondiam. Cerca de uma década atrás, havia vários ensaios testando tratamentos para aumentar a imunidade em INRs. Mas depois de algumas falhas caras e de alto perfil, as empresas mantiveram-se bem claras.

Uma designação de medicamento órfão pode ajudar essas empresas a reduzir seus riscos. O rótulo é fornecido com incentivos financeiros substanciais para o patrocinador de um medicamento, incluindo créditos fiscais e isenções para as “taxas de usuário” que a agência normalmente coleta em novos pedidos de medicamentos. Isso também significa um cronograma acelerado de aprovação: as empresas poderiam inscrever menos participantes do que no típico ensaio clínico de Fase 3 – talvez menos de 100 em comparação com os milhares habituais.

“Sem essas vantagens, o custo de passar para a Fase 3 e o risco de fracasso são tão altos que ninguém está indo para lá”, disse o professor de medicina na Universidade da Califórnia, em San Francisco, Dr. Steve Deeks.

Vergel e outros ativistas marcaram reuniões com autoridades da FDA e com empresas de biotecnologia para tentarem intermediar uma designação de medicamento-órfão – e os projetos de testes clínicos apropriados – para tratamentos em não-respondentes.

A FDA disse que é, em teoria, totalmente favorável a essa abordagem para ajudar os não-respondentes. “Nosso melhor palpite é que o patrocinador (empresa) seria capaz de fornecer apoio suficiente na literatura publicada de que a população de INRs nos EUA é menor que 200 mil pessoas”, disse Jeff Murray, vice-diretor da Divisão de Produtos Antivirais da FDA.

No entanto, cabe a um fabricante de medicamentos dar o primeiro passo, e nenhum deles solicitou o status de medicamento-órfão para o tratamento de INRs. Mas uma empresa de biotecnologia, chamada Revimmune, disse que começaria a explorar como fazê-lo após a STAT chamar a atenção para a possibilidade.

“Não podemos começar a procurar soluções ou medicamentos se não tivermos uma definição realmente sólida do grupo”, disse a chefe da Seção de Patogênese do HIV do Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas, Irini Sereti. “Quase todo artigo que você lê usou uma definição diferente”, avaliou.

Uma análise feita pelo Treatment Action Group, uma organização de advocacia com sede em Nova York, encontrou 14 definições de INRs em 20 estudos. E essas definições podem, por sua vez, afetar as estimativas da prevalência.

Por exemplo, um estudo de 2014 com mais de 5,5 mil pessoas estimou que cerca de 15% daquelas que começaram a fazer terapia antirretroviral, com uma contagem de CD4 inferior a 200, não apresentaram um aumento nessas células três anos depois. Outro estudo em 2018, com cerca de 1,6 mil pessoas, descobriu que 27% das pessoas tinham uma contagem de CD4 abaixo de 350, seis anos após o início do tratamento.

Estes estudos concordam amplamente que a idade avançada e uma baixa contagem de CD4 no início do tratamento são os mais fortes indicadores de má recuperação imunológica. Mas eles também relatam uma frequência diferente de problemas que podem ocorrer nos INRs.

A médica da Divisão de Produtos Antivirais da FDA, Dra. Virginia Sheikh, está trabalhando com colegas para analisar dados agregados enviados à agência para medicamentos antirretrovirais afim de obter uma imagem mais clara dos não-respondedores. Ainda assim, mesmo com uma estimativa conservadora, é improvável que o número de INRs nos EUA seja superior a 200 mil, disse ela.

Poucos medicamentos em pipeline

Cerca de uma década atrás, a molécula imune interleucina-2 parecia ser um tratamento promissor para os não-respondentes. Dois grandes ensaios clínicos de Fase 3 mostraram que a interleucina-2 aumenta com sucesso o número de células CD4. Mas acabou por aumentar um subtipo de células que suprimem a imunidade, em vez de aumentá-la, e não proporcionaram nenhum benefício clínico para os participantes.

Então, uma empresa francesa chamada Cytheris desenvolveu um produto experimental baseado em outra molécula imune chamada interleucina-7. Esta terapia aumentou drasticamente os níveis de CD4 e aumentou a imunidade em testes iniciais com INRs. Mas a empresa faliu em 2013, antes que pudesse testar sua abordagem.

A Deeks estava envolvida em outro estudo com não-respondentes, um pequeno estudo piloto conduzido pela Sangamo Therapeutics, com sede na Califórnia. Esse ensaio envolveu a extração de células CD4 de uma pessoa HIV-positiva, editando as células para eliminar o CCR5 – uma proteína que o HIV precisa para infectar as células – e infundir essas células CD4 modificadas de volta na pessoa. A abordagem funcionou: “A contagem de CD4 subiu de forma dramática e rápida”, disse Deeks, e ficou acordado por anos.

Um dos participantes do estudo e ativista do HIV, Matt Sharp, esteve na plateia de uma conferência em 2011, na qual a Sangamo apresentou os resultados. Como Vergel, a Sharp tomou drogas antirretrovirais por décadas, mas sua contagem de CD4 permaneceu deprimida. Quando a Sangamo retroceder na realização dos testes, Sharp ficou atordoada ao ver aumentos nas contagens de CD4 na maioria dos participantes.

“Houve essa duplicação fenomenal de células CD4 em quase todos os pacientes”, lembrou ele. Seu nível de CD4 era de cerca de 200 no início do estudo, ele disse, mas permaneceu em quase 500 desde então. Sua saúde também foi melhor que antes.

Apesar destes efeitos promissores, no entanto, a Sangamo optou por não prosseguir com o método para os INRs. Como muitos outros na pesquisa do HIV atualmente, a empresa está explorando o método como uma cura para o HIV. “Um novo teste prestes a começar pode incluir pessoas com baixas contagens de CD4, mas não é específico para quem não responde”, disse o professor de patologia da Faculdade de Medicina da Universidade Case Western Reserve, Rafick-Pierre Sékaly, que lidera o estudo.

Um outro desenvolvimento positivo para os INRs é que a Revimmune, a empresa que licenciou a tecnologia interleucina-7 da Cytheris, vem testando-a para outras condições. A empresa não considerou renovar seu foco no HIV, mas depois de ouvir sobre a designação de medicamento órfão, Michel Morre – o cientista francês que liderou a Cytheris e agora é diretor científico da Revimmune – disse que parece ser uma abordagem viável. “É certamente algo que devemos considerar”, disse ele.

Vergel saúda esta notícia: “Fiquei decepcionado ao descobrir que o desenvolvimento dessa opção para o HIV havia sido interrompido, por isso estou feliz que ela possa ser reconsiderada para os INRs”, disse ele.

Enquanto isso, Vergel está dando palestras sobre INRs para pacientes e médicos, e está tentando se manter otimista. “Esta mensagem é minha missão mais importante”, disse ele. “Eu não quero que isso seja deixado para trás.”

Correção: Uma versão anterior dessa história descreveu erroneamente o tipo de câncer que Vergel desenvolveu e tinha um título incorreto para a dr. Virginia Sheikh, uma médica da FDA.

Traduzido de STAT